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PEG衍生物在PROTAC Linker中的应用

2022-06-24

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　　PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera ，卵白靶向降解嵌合体)是通过泛素-卵白酶体系统诱导靶向卵白降解的一种全新技术。PROTAC分子由三部分组成：靶向结合目标卵白的配体、招募E3泛素连接酶的配体以及两者之间的连接链(linker)。PROTAC分子与靶卵白和E3泛素连接酶形成稳定的三元复合物 ，E3泛素连接酶为靶卵白贴上泛素标签 ，泛素化的靶卵白被卵白酶体识别并降解。而非共价PROTAC分子可与三元复合物解离 ，从而循环使用。

　　

 

Fig 1 PROTAC分子组成及作用机制[1]

 

　　PROTAC linker将E3泛素连接酶配体与靶卵白配体连接起来 ，其中linker的设计与选择关于PROTAC分子的成药性很是重要。Linker的类型、长度和连接位点会影响PROTAC的结构刚性、疏水性和溶解性等 ，从而影响三元复合物的形成及最终的降解活性。

　　PEG是PROTAC开发中最常用的linker ，据统计 ，在已报道的PROTAC分子中有54%使用了PEG作为linker[2]。

　　PEG linker在PROTAC中的作用：

　　1. PEG的引入可以增加PROTAC分子的水溶性 ，影响细胞渗透性 ，从而影响口服吸收。

　　2. 通过使用差别链长的PEG可轻松实现对 linker长度系统性的改变 ，影响PROTAC分子的降解效率。

　　3. 使用种种双官能化的PEG linker ，能够简单、快速地组装具有差别连接基团的分子 ，加速筛选获得有效的降解结构。

　　相较于古板的小分子抑制剂 ，PROTAC技术在活性、选择性、靶向“不可成药”卵白、克服耐药性及用药途径等方面更有优势 ，近年来生长迅速 ，已成为新药研发中的一大利器。意大利贵宾会官网科技专注于PROTAC Linker的研发 ，提供具有种种活性基团的高纯度PEG linker ，连续助力您的研发项目开发。意大利贵宾会官网科技期待与您相助!

 

References:

[1] Sun X, Gao H, Yang Y, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:64.

[2] Troup RI, Fallan C, Baud MGJ. Current strategies for the design of PROTAC linkers: a critical review. Explor Target Antitumor Ther. 2020;1:273-312.

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